Die mit rund 2.023.100 Einwohnern größte Stadt der Dominikanischen Republik ist die an der Südküste gelegene Hafenstadt Santo Domingo, die Hauptstadt des Landes. Santo Domingo ist daher das politische, wirtschaftliche, kulturelle und auch das touristische Zentrum der gesamten Dominikanischen Republik. Seit der Entdeckung der Insel war der damalige Ort zunächst für . Jahre von den europäischen Einwanderern besiedelt. Der Bruder des Entdeckern, Bartolomeo Kolumbus gründete dann 1498 hier die Stadt La Nueva Isabela, was den Ort zur ältesten europäischen Stadt außerhalb Europas macht. Nach nur vier Jahren würde der Ort durch Naturkatastrophen vernichtet und unter dem Namen Santo Domingo neu aufgebaut. Santo Domingo verfügt daher über zahlreiche gut erhaltene Bauten und Häuser, die allesamt eine interessante und wechselvolle Geschichte haben.
Geprägt von der Kolonialzeit hat sich der Ort neben seiner Königsresidenz, den Gotteshäusern, Klöstern und Plätzen auch eine Befestigungsanlage und die ersten Verwaltungsgebäude bewahren können. Der wohl wichtigste Bau des Landes ist die 1521 begonnene und 1540 fertig gestellte Kathedrale „Santa Maria de la Encarnación“. Diese Kirche gilt als erster katholischer Bau in der s. genannten Neuen Welt, was sie zur ältesten Kirche Amerikas macht. Darüber hinaus lagerten in ihr bis 1992 die sterblichen Überreste des legendären Entdeckers der neuen Welt, Christoph Kolumbus. Auch die erste und damit älteste Universität Amerikas (1538) befindet sich in Santo Domingo. Auf Grund seiner enormen Bedeutung für das Land und den gesamten Kontinent wurde die historische Altstadt von Santo Domingo im Jahre 1990 dem Weltkulturerbe der UNESCO hinzugefügt.