Gegründet wurde Skopje von den Römern und hieß ursprünglich Scupi. Noch heute kann man Reste dieser Stadt besichtigen, welche im Jahre 518 durch ein Erbeben zerstört wurde. Im Jahre 1345 wurde Skopje zur Hauptstadt des serbischen Kaiserreichs ernannt, 1913 wurde die Stadt durch die serbische Armee von der osmanischen Herrschaft befreit und gehörte bis zum Jahre 1945 Serbien an. Ab 1945 wurde sie Hauptstadt der Volksrepublik Mazedonien innerhalb Jugoslawiens. 1963 zerstöre ein weiteres Erdbeben weite Teile der Stadt. Es wurde internationale Hilfe nötig. Fast die gesamte Altstadt von Skopje wurde zerstört . es gab zahlreiche Todesopfer. Seit dem Jahre 1991 ist Skopje nun Hauptstadt des unabhängigen Staates Mazedonien.
Berühmteste Person dieser Stadt war wohl Mutter Theresa, die hier geboren wurde.
Skopje besitzt zahlreiche Sehenswürdigkeiten, wie die Skopsko Kale, den Burgberg oberhalb der Stadt, das 1370 erbaute St. . Nikita . Kloster, die Osmanische Steinbrücke zur Altstadt, das Daut-Pascha-Hamman, der Alte Bahnhof im Zentrum mit Museum, das Millenniumskreuz auf dem Gipfel des Vondo, die St.–Clement-Kirche und eine Statue der Mutter Theresa.
Skopje ist Verkehrsknotenpunkt und bildet den nördlichen Eingang zum Vardartal, hier verlaufen Bahn und Autobahn parallel. Eisenbahnverbindungen bestehen zu Belgrad, Thessaloniki und Pristina. Das größte Industriegebiet befindet sich im Norden der Stadt. Etwa 20 km von der Stadt entfernt befindet sich der größte Flughafen von Mazedonien. In Skopje verkehren regelmäßige lokale Busverbindungen und auch Busverbindungen in die Nachbarländer.